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Nature:激酶正成为炎症和自身免疫病的热门靶点(一) 鹰谷靶点

作者:admin 发布时间:2022-09-11

  第一个激酶抑制剂——伊马替尼(格列卫)的发现标志着靶向激酶治疗肿瘤的开始,至今已有20年的历史。免疫性疾病早期的治疗以小分子抗炎药物、抗体药物和免疫抑制为主,但通常治疗效果不佳或患者不能耐受。近些年来,由于免疫性疾病的机制不断被发现,激酶在其中的作用越来越受到大家的关注。免疫性疾病的发病机制复杂,且发病率呈现逐年上升趋势。尽管最近自身免疫病和炎症疾病的治疗取得了很大进展,但仍存在很多未得到满足的医疗需求。靶向调节炎症介质产生的激酶,已经成为目前缓解炎症的治疗方法之一。小分子激酶抑制剂口服方便且组织渗透性较好,因此比大分子生物药更具有优势。然而,设计具有靶向选择性和最小脱靶效应的激酶抑制剂是非常具有挑战性的工作。尽管如此,一些激酶抑制剂的开发已经取得了很大的进展,像JAKs,IRAK4,RIPKs,BTK,SYK和TPL2这些激酶的抑制剂。目前国内很多创新药企都在免疫性疾病研发方面有所布局,像瑞石(JAK和BTK)、诺诚健华(BTK和TYK2)、劲方(RIPK1),安锐生物等,有些项目也已经进入了临床阶段。

  炎症是免疫系统对感染或者创伤的正常生理反应,这个过程能够引导免疫系统修复受伤组织和抵抗外界传染病原体入侵。然而由于不明原因导致异常激活的炎症反应是一种病理状态。慢性炎症能够导致多种疾病的发生,如类风湿性关节炎、炎症性肠道疾病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病、哮喘、银屑病、特发性肺纤维化等。病毒和细菌等感染源或其他因素引起的伤害(如有毒物质和化学品)都能够导致急性炎症反应。如SARS-CoV-2的感染能够引起急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征,这和细胞因子风暴和I型干扰素活性缺陷有密切的关系,该细胞因子风暴以高水平的IL-6,IL-12、IL-1β、TNF为主要特征。除此之外,在接受CAR-T和双特异性T细胞结合抗体治疗的病人体内也能发现类似的细胞因子释放综合征。虽然选择性的抗体药和激酶抑制剂能够有效的治疗多种炎症疾病,但大部分患者对目前的治疗并不敏感。

  自身免疫病指的是免疫系统错误攻击自身组织导致的一系列症状。这种自身免疫反应通常涉及由B和T淋巴细胞介导失调的适应性免疫。自身免疫病在人群中目前呈现上升趋势,呈现出约100种临床适应症,影响全球3-5%的人群。这些疾病都是由细胞免疫平衡调节失常导致的器官损伤,如系统性红斑狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症、乳糜泻病、原发胆汁性肝硬化、慢性自发性荨麻疹、免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和IgA 肾病等。

  炎症性疾病和自身免疫病在机制上是复杂的,并且对于这些疾病相关信号通路的研究是非常具有挑战的,目前临床前和临床的研究对治疗的进展已经有了很大的促进作用。尽管如此,仍然有很多疾病未能满足需求,炎症性疾病有:慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、炎症性肠道疾病;自身免疫病有:系统性红斑狼疮、I型糖尿病、原发胆汁性肝硬化、多发性硬化症。即便像类风湿性关节炎这样的疾病,已经有几种药物上市,而有高达74%的病人对目前的治疗效果不满。

  激酶是一类能够磷酸化人类蛋白组中三分之一蛋白的酶。激酶在药物治疗方面的应用包括肿瘤、炎症和神经退行性疾病。由于激酶在免疫细胞的多个信号通路中都有分布,因此小分子激酶抑制剂具有治疗炎症的潜力。此外,像生物制剂和激酶抑制剂联用的靶点非重叠疗法比任何单一疗法效果更好,因此激酶抑制剂结合目前的临床治疗方法作为综合治疗方法,有可能会是临床上更有效的治疗方案。

  JAK 激酶家族包括 JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶 TYK2。JAKs能够转导来自许多细胞因子受体的信号,如白细胞介素和干扰素家族以及生长激素和。JAKs能够转导IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干扰素传递来的信号,这些信号都已被证实能够导致不同的疾病,例如类风湿性关节炎和哮喘等。

  Tofacitinib是第一个被批准用于治疗类风湿性关节炎的 JAK抑制剂,它能够抑制JAK3和JAK1,并在较小程度上抑制JAK2。Baricitinib 通过抑制 JAK1和 JAK2,也被批准用于治疗类风湿性关节炎。Peficitinib 是一种广泛的JAK抑制剂。PF-06651600是唯一不可逆的JAK3共价抑制剂,用于治疗类风湿性关节炎、斑秃和溃疡性结肠炎。除去JAK,PF-06651600 还可以抑制酪氨酸蛋白激酶TEC 家族包括 BTK、BMX、ITK、RLK和TEC。Figlotininb(Gilead)是一种选择性 JAK1抑制剂,可有效调节免疫反应,并在临床上治疗中度至重度类风湿性关节炎。Ruxolitinib能够抑制JAK2,并且在较小程度上抑制JAK1和JAK3,已经获得批准用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。除此之外,抑制JAK能够降低COVID-19患者体内由LI-6和IL-12介导的JAK依赖的细胞因子风暴。目前JAK抑制剂在COVID-19患者身上的临床试验正在进行中,如果成功的话,JAK抑制剂可以考虑在非COVID-19诱导的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者身上使用。

  TYK2催化结构域脯氨酸残基被丙氨酸取代(P1104A),引起点的突变,能够阻止受体介导的信号通路激活,从而防止多种自身免疫性疾病的发生。这一发现或许能够对靶向TYK2药物设计有一定的启发。例如BMS-986165,它阻止了受体介导的 TYK2 变构激活,其机制类似于使TYK2变为失活TYK2- P1104A突变体。BMS-986165能够抑制IL-12和IL-23人体细胞中的激活,还可以抑制I型干扰素信号传导,这已经在小鼠结肠炎和系统性红斑狼疮疾病模型中得到了验证。BMS-986165 在I期试验期中的健康志愿者体内显示出良好的耐受性,并且能够抑制干扰素引起的免疫反应。在II期研究中,它能够治疗银屑病,目前该药物正在进行III期临床。另一种选择性 TYK2 抑制剂,PF-06826647,也是在正在进行II期临床试验 (NCT03895372), 用于治疗中度至重度银屑病。

  IL-1Rs和TLRs共享一个保守的Toll/IL-1R受体(TIR)胞内结构域,因此它们下游信号转导通路是类似的。IL-1R家族所有成员(TLR3除外)能够将髓样分化初级反应88(MyD88)蛋白招募到TIR的碳端。MyD88包含一个死亡域(death domain),可以招募IRAKs,它们一起形成信号复合体称为Myddosome。

  与大多数激酶一样,IRAK的活性是通过部分的构象变化和翻译后修饰进行调节的。在Myddosome复合物中,IRAK4通过反式自磷酸化激活,然后磷酸化激活IRAK1。激活的IRAK1和TNFR相关因子6(TRAF6)从Myddosome 游离出来,并激活TGFβ激活激酶1-结合蛋白1(TAK1),TAK1是MAPK的激酶家族成员之一。TAK1激活IKK复合物中的IKKβ,使NF- κB抑制因子- α (IκBα)磷酸化,导致MAPK激活和NF-κB调节转录。

  在感染患者中发现,MYD88、IRAK4和IRAK1的突变揭示了这些蛋白质在宿主防御中有重要作用。常染色体隐性遗传病患者,缺乏IRAK4或MYD88,容易受到化脓性细菌感染,但能够抵抗其他感染,包括某些细菌,大多数病毒、真菌和寄生虫。作为IL-1R信号通路中第一个激酶,IRAK4激酶活性是激活IL-1R下游通路的关键,因此也是多种炎症性疾病的候选靶点。激酶结构域突变的IRAK4在多种炎症疾病模型中表现出了保护小鼠的作用,包括脓毒症休克,系统性红斑狼疮,急性肝损伤,心血管疾病和阿尔茨海默病等。

  IRAK4信号转导的机制仍在研究中。用来自IRAK4缺陷患者的白细胞和成纤维细胞进行研究,发现IRAK4激酶活性对TLR和IL-1R介导的免疫细胞信号传导的重要性大于成纤维细胞,这表明IRAK4在不同细胞类型中可能受到不同程度的调节。几种IRAK4抑制剂目前正在临床评估的药物,包括PF-06650833、BAY 1834845、CA-4948 和R835。PF-06650833在 II 期试验中显示可提高对甲氨蝶呤没有反应的活动性关节炎患者的临床评分。

  受体相互作用蛋白激酶(RIPKs)是至关重要细胞死亡和炎症的调节因子,在维持组织稳态中扮演重要角色。RIPKs的激酶活性、蛋白质结合和翻译后修饰在多个信号功能中发挥重要作用。RIPK 功能失调可导致多个信号通路出现紊乱,引起严重的免疫疾病,因此RIPK被认为是人类健康的重要哨兵。RIP1(也称为RIPK1)是TNF信号通路的重要组成部分,TNF信号通路介导NF-κB和MAPK激活,同时也介导凋亡和坏死等细胞死亡信号通路。

  RIP1 特异性激酶抑制剂的发现(necrostatins、GNE684等)和在RIP1激酶失活小鼠中未观察到有害表型,这两个重要证据暗示RIP1是一种很有前途的药物靶点。而RIP3的情况并非如此,RIP3抑制剂可以激活凋亡通路导致细胞死亡,且遗传性RIP3激酶失活是具有致死性的。虽然靶向RIP1是治疗炎症和组织损伤的一种具有吸引力的治疗策略,但RIP1与各种疾病的相关性必须要更好地表征出来,由于组织特异性和细胞特异性的原因,RIP1 的激酶活性并不总是类似的。目前,GSK和Denali正在神经退行性疾病和全身炎症疾病(肌萎缩性脊髓侧索硬化、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎)上评估RIP1抑制剂的效用(GSK2982772、DNL747)。

  RIP2不参与介导细胞死亡信号,是NOD1和 NOD2炎症信号通路传导的介质。NOD2在许多炎症性疾病中发生突变,如克罗恩病、Blau综合征和极早发性结节病。NOD2能够识别细菌肽聚糖,导致NOD2激活,招募 RIP2 及其 E3 连接酶XIAP。XIAP促进RIP2 K63泛素化,进而促使LUBAC介导RIP2的线性泛素化,随后激活NF-κB和MAPK产生细胞因子和趋化因子。因此靶向RIP2激酶,抑制RIP2和XIAP的相互作用可能对NOD2介导的疾病有效。

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